De retour à Poudlard, Hermione est toujours la meilleure des élèves et elle est particulièrement sensible au charme du nouveau professeur contre les forces du mal, Lockart. Cependant, Harry, Ron et Hermione sont vite confrontés à des événements inattendus. Harry entend des voix que personne d'autre ne semble entendre et après avoir été à l'anniversaire de mort de Nick Quasi-Sans-Tête, ils découvrent les premiers l'inscription écrite sur un mur selon laquelle la Chambre des Secrets a été ouverte. Selon une vieille légende, la Chambre cache un monstre destiné à épurer Poudlard selon les voeux de Salazar Serpentard. Au cours des jours qui suivent, plusieurs personnes sont retrouvées pétrifiées.
Lors du club de duels ouvert pour apprendre aux élèves des sorts de défense élémentaires, Harry parle sans s'en rendre compte le fourchelang, la langue des serpents. Or, seuls Serpentard et ses héritiers peuvent parler cette langue, c'est pourquoi presque tous les élèves sont convaincu qu'Harry est celui qui contrôle le monstre. Harry, Ron et Hermione suspectent Drago Malefoy, qui ne cesse de traiter Hermione de sang-de-bourbe, d'être l'héritier de Serpentard. Pour s'en assurer, Hermione prépare du Polynectar, une potion très difficile à faire qui permet de prendre l'apparence de quelqu'un d'autre pendant une heure. Sous l'apparence de Crabbe et Goyle, Harry et Ron découvrent vite que Malefoy n'est pas l'héritier, tandis qu'Hermione, ayant confondu un cheveu de Miliscent Bulstrode avec un poil de chat, part séjourner quelques temps à l'infirmerie à cause de la fourrure qui lui couvre le visage et de sa queue de chat.
Ensuite, elle est à son tour retrouvée pétrifiée, un miroir à la main. Harry découvrira dans son autre main, une feuille de papier avec écrit dessus un article sur le Basilic et le mot "tuyaux". Hermione vient en effet d'élucider l'énigme du monstre : le Basilic est un monstrueux serpent capable de pétrifier et même de tuer avec son simple regard. Ce monstre se déplace grâce à la tuyauterie et Harry a réussi à l'entendre puisque qu'il comprend la langue des serpents. Grâce à ces informations, Harry trouve avec Ron l'entrée de la Chambre des Secrets et affronte le Basilic de Tom Jedusor. Hermione et les autres pétrifiés sont guéris grâce au professeur Chourave et à ses mandragores. Pour célébrer les guérisons, les examens de fin d'année sont annulés, au grand désarroi d'Hermione.